Un promettente farmaco antitumorale può funzionare anche come terapia antivirale COVID-19

Uno studio suggerisce che la piccola molecola inibitrice RK-33 può bloccare la replicazione di più varianti del virus SARS-CoV-2.

In base ai risultati di un nuovo studio condotto da un gruppo di ricercatori della Johns Hopkins Medicine, è possibile trovare un metodo efficace per combattere il SARS-CoV-2, il virus che causa la COVID-19, aggirando il problema dell’immunità calante spesso osservato quando gli attuali vaccini affrontano le varianti emergenti del COVID. Il metodo utilizza una piccola molecola inibitrice (una molecola di circa 1 nanometro che inibisce interazioni specifiche tra proteine) chiamata RK-33 per bloccare la capacità del virus di assumere il controllo della “fabbrica genetica” di una cellula ospite e creare copie di se stesso.

“Fino ad oggi, i vaccini COVID-19 si sono basati sulla prevenzione del legame di una proteina di superficie della SARS-CoV-2 – chiamata proteina spike – con le cellule ospiti, consentendo l’infezione, ma se la proteina spike cambia con nuove varianti, l’efficacia del vaccino può essere indebolita”, afferma Venu Raman, autore senior dello studio, professore di radiologia, oncologia e farmacologia presso la Johns Hopkins University School of Medicine. “Al contrario, il nostro studio dimostra che la capacità antivirale di RK-33 non è influenzata dalle mutazioni della proteina spike e rimane coerente tra le quattro varianti di SARS-CoV-2”.

La ricerca è stata pubblicata online il 25 agosto 2022 sulla rivista Frontiers in Microbiology.

Per diversi anni, Raman e i suoi colleghi hanno studiato una proteina nota come DDX3 e il suo impatto sul cancro. DDX3 è un’elicasi dell’acido ribonucleico (RNA), una proteina che srotola l’RNA a doppio filamento che controlla molte cellule tumorali, consentendo la lettura (o traduzione) del codice genetico dell’RNA. Questo, a sua volta, porta alla creazione di nuove cellule tumorali e alla diffusione maligna della malattia. Studi condotti dal team di Raman e da altri hanno suggerito che RK-33, un inibitore di DDX3 sviluppato nel laboratorio di Raman, può rallentare la progressione del cancro impedendo all’RNA di svolgersi per la traduzione.

È stato inoltre dimostrato che la proteina DDX3 contribuisce a promuovere l’infettività di molti virus a RNA, come l’HIV e il virus respiratorio sinciziale (RSV). Di conseguenza, RK-33, l’inibitore di DDX3 molto promettente per la lotta contro il cancro, viene ora preso in seria considerazione per una seconda funzione terapeutica: quella di agente antivirale ad ampio spettro.

“Sappiamo che molti virus a RNA usurpano la funzione di elicasi DDX3 della cellula ospite per facilitare la propria replicazione”, spiega Raman. “Quando gli studi scientifici hanno rivelato che piccole concentrazioni di RK-33 bloccano la replicazione e limitano l’infettività del virus umano della parainfluenza di tipo 3, dell’RSV, del virus della dengue, del virus Zika e del virus del Nilo occidentale – e potenzialmente dell’HIV – il nostro team ha deciso di verificare se RK-33 potesse funzionare anche con il SARS-CoV-2”.

Oltre a testare l’impatto di RK-33 sull’infettività e la riproduzione del SARS-CoV-2, i ricercatori hanno esteso il loro studio per determinare se l’azione inibitoria osservata fosse limitata a specifiche varianti del virus o fosse efficace contro più varianti. Hanno usato RK-33 per colpire DDX3 in cellule di laboratorio infettate con quattro varianti di SARS-CoV-2: il virus originale e le varianti alfa, beta e delta.

“I nostri risultati indicano che per le quattro varianti di SARS-CoV-2 che abbiamo testato, il trattamento con RK-33 delle cellule infette ha mostrato riduzioni significative della carica virale [il numero di particelle virali in un campione definito], fino a mille volte”, dice Raman. “Coerentemente con questo risultato, abbiamo osservato una downregulation [riduzione della produzione] della maggior parte delle proteine e dei geni del SARS-CoV-2, compresa la proteina transmembrana serina proteasi 2 [TMPRSS2], che come sappiamo partecipa fortemente all’infettività e alla diffusione dei coronavirus”.

Raman aggiunge che la RK-33 non solo ha funzionato con quattro diverse varianti di SARS-CoV-2, ma l’attività antivirale della proteina non è influenzata dalle mutazioni che hanno creato ciascuna di esse.

“I vaccini progettati contro la proteina spike di una variante di SARS-CoV-2 potrebbero non essere altrettanto efficaci se una nuova variante ha una proteina spike mutata”, spiega. “La capacità di RK-33 di inibire lo svolgimento dell’RNA virale da parte di DDX3 per la traduzione è indipendente dalla proteina spike, quindi dovrebbe rimanere efficace contro la maggior parte delle varianti”.

Attualmente, Raman e il suo team stanno studiando RK-33 come antivirale contro la variante omicron della SARS-CoV-2. I ricercatori sperano di pubblicare i loro risultati nel corso dell’anno.

Oltre a Raman, i membri del team di ricerca della Johns Hopkins Medicine sono Farhad Vesuna (autore principale dello studio), Robert Scharpf e Paul Winnard. I collaboratori del Virginia Polytechnic Institute and State University sono Ivan Akhrymuk (autore principale dello studio), Kylene Kehn-Hall, Lauren Panny e Amy Smith. Anche Shih-Chao Lin della National Taiwan Ocean University ha contribuito allo studio.