Tumori: Non solo una riserva – la doppia specificità di UBA6

L’ubiquitilazione delle proteine bersaglio è una delle più importanti modificazioni post-traslazionali e svolge ruoli essenziali in numerosi processi cellulari. L’ubiquitilazione viene effettuata da una cascata enzimatica sequenziale di enzimi attivatori E1, enzimi coniugatori E2 ed enzimi leganti E3. Per molti anni si è pensato che UBA1 fosse l’unico enzima E1 che attiva l’ubiquitina, fino a quando, nel 2007, è stato scoperto un secondo enzima attivatore dell’ubiquitina: UBA6.

Un potenziale bersaglio per lo sviluppo di farmaci

L’UBA6 è presente solo nei vertebrati e nei ricci di mare. È interessante notare che UBA6 è un enzima E1 insolito, poiché attiva sia l’ubiquitina sia la proteina ubiquitina-simile (Ubl) FAT10. A causa della sua gamma ristretta di eventi di ubiquitilazione, rispetto all’azione dell’enzima generico di attivazione dell’ubiquitina UBA1, e per il fatto di essere l’unico E1 che catalizza l’attacco di FAT10, UBA6 è considerato un potenziale bersaglio farmacologico. Per esplorare ulteriormente l’inibizione mirata di UAB6, è essenziale comprendere la sua doppia specificità e identificare le varianti dell’enzima che sono compromesse nell’attivazione dell’ubiquitina o di FAT10.

Il gruppo di ricerca del Prof. Hermann Schindelin del Centro Rudolf Virchow dell’Università di Würzburg riporta le prime strutture di UBA6, in complesso con ATP o FAT10. È interessante notare che gli studi strutturali e di modellazione hanno anche rivelato come UBA6 permetta il doppio riconoscimento di ubiquitina e FAT10. Un’altra scoperta fondamentale è l’identificazione di varianti di UBA6 che aboliscono selettivamente l’attivazione dell’ubiquitina o di FAT10. “Questi risultati forniscono le basi per studiare i singoli ruoli che UBA6 svolge nell’attivazione dell’ubiquitina o di FAT10 nelle vie cellulari a valle”, afferma Schindelin.

Intrecciati in varie malattie

Poiché l’ubiquitilazione e la FAT10ilazione sono coinvolte in molteplici processi cellulari, non sorprende che malfunzionamenti in uno o più componenti di questo sistema portino a una varietà di malattie. È stato riportato che la degradazione proteasomica mediata da UBA6 è coinvolta in stati fisiologici e fisiopatologici associati al cervello dei topi. È interessante notare che UBA6 è stato trovato sovraespresso nei cervelli umani di pazienti con malattia di Alzheimer. La proteina soppressore tumorale p53 è un substrato di FAT10 e si è osservato che una doppia regolazione negativa di FAT10 e p53 è fondamentale nel controllo della tumorigenesi, in linea con la sovraespressione di FAT10 in molti tipi di cellule tumorali.

Mentre le previsioni sull’orientamento dell’ubiquitina nel complesso con UBA6 potevano essere facilmente generate sulla base della struttura del complesso UBA6-ATP e delle strutture UBA1-Ub disponibili, sembrava impossibile prevedere come FAT10 e, in particolare, il suo dominio N-terminale (NTD) avrebbe interagito con UBA6. Di conseguenza, la determinazione della struttura del co-cristallo UBA6-FAT10 è stata un passo cruciale. Sulla base delle strutture derivate sperimentalmente e del modello di complesso UBA6-ubiquitina, è stato identificato un interruttore di selettività che ha portato alla successiva scoperta di varianti di UBA6 che aboliscono selettivamente l’attivazione di uno dei due modificatori.

Sono necessari studi futuri su UBA6 con i mutanti selettivamente alterati per indagare i possibili legami tra l’ubiquitilazione catalizzata da UBA6 e la FAT10ilazione nel contesto del cancro. “Se sarà possibile stabilire relazioni causali, si procederà all’inibizione mirata di UBA6 mediante approcci di screening enzimatici e in silico”, spiega Schindelin. “Con l’insieme dei mutanti che compromettono selettivamente l’ubiquitilazione o la FAT10ilazione, studieremo la compromissione selettiva di uno dei due processi in esperimenti basati su cellule, con particolare attenzione alle cellule tumorali”.