Legami familiari: Varianti genetiche ereditarie aumentano il rischio di linfoma di Hodgkin

Perché mio figlio si è ammalato di cancro? I medici hanno cercato a lungo un modo per rispondere a questa domanda. I medici sapevano che il linfoma di Hodgkin a volte si presenta in famiglia, ma il motivo per cui ciò accadeva era un mistero. Gli scienziati del St. Jude Children’s Research Hospital hanno ora contribuito a risolverlo. I ricercatori hanno studiato diverse famiglie colpite dal linfoma di Hodgkin e hanno identificato varianti genetiche legate a un maggior rischio di sviluppare la malattia. I risultati sono apparsi in prima edizione su Blood .

Il linfoma di Hodgkin è un tumore del sistema linfatico (parte del sistema immunitario) che colpisce i linfonodi ma può diffondersi alla milza, al fegato, al midollo osseo e ai polmoni. Ogni anno negli Stati Uniti vengono diagnosticati circa 7.000 nuovi casi di questa malattia. Il linfoma di Hodgkin è il tipo di cancro più comune negli adolescenti e ha un tasso di sopravvivenza a cinque anni del 90-95%.

“Non siamo mai stati in grado di dire a queste famiglie qualcosa di diverso dalla semplice sfortuna, perché nessuno sapeva perché più di un membro della famiglia sviluppasse un linfoma di Hodgkin”, ha detto l’autore co-first e co-corresponding Jamie Flerlage, M.D., St. Jude Department of Oncology. “Abbiamo intrapreso questo studio perché capire cosa causa il cancro in queste famiglie ci aiuterà a consigliare meglio le persone sulle loro possibilità di trasmettere il rischio genetico alla loro prole, oltre ad aiutarci a identificare nuovi bersagli che potrebbero essere utilizzati per creare nuovi trattamenti”.

I pedigree familiari aiutano a rivelare le varianti

Per studiare l’insorgenza del linfoma di Hodgkin nelle famiglie, i ricercatori hanno creato dei pedigree, un tipo di diagramma che rivela i legami familiari e allo stesso tempo traccia l’incidenza del cancro. I criteri di selezione richiedevano due o più parenti di primo grado affetti da linfoma Hodgkin, uno dei quali doveva avere meno di 21 anni al momento della diagnosi.

Gli scienziati hanno eseguito il sequenziamento dell’intero genoma su 234 membri di 36 famiglie e hanno identificato 44 varianti (33 codificanti e 11 non codificanti) che aumentano il rischio di sviluppare il linfoma di Hodgkin. I risultati includono nuove varianti geniche che non erano state precedentemente collegate alla predisposizione alla malattia, come PAX5 , GATA3, IRF7 , EEF2KMT e POLR1E, oltre a varianti note come KDR e KLHDC8B .

“Le varianti ereditarie possono essere un importante pezzo mancante del puzzle quando si cerca di capire perché certe persone hanno maggiori probabilità di ammalarsi di un tipo di cancro”, ha dichiarato l’autore co-corrispondente Jun J. Yang, Ph.D., St. Jude Comprehensive Cancer Center Hematologic Malignancies Program. “Il sequenziamento dell’intero genoma, che consente di guardare oltre le principali varianti genetiche alle varianti non codificanti o epigenetiche, è uno strumento potente per aiutare a spiegare cosa mette una persona a rischio più elevato di sviluppare un linfoma Hodgkin”.

La bioinformatica alla base dei risultati

Una potente pipeline bioinformatica creata al St. Jude è stata essenziale per analizzare e seguire le varianti attraverso i pedigree familiari. Il processo prevedeva l’esecuzione di algoritmi per identificare le varianti in ogni individuo, per poi prendere il pedigree e risalire alle varianti attraverso l’albero genealogico per capire quali fossero correlate al cancro. Più di 40 database di annotazione e software hanno alimentato lo sforzo, che ha portato a una pipeline veloce e robusta per analizzare i dati familiari.

“Abbiamo combinato diversi strumenti esistenti e approcci personalizzati per creare una pipeline in grado di elaborare i dati di queste famiglie in modo significativo”, ha dichiarato il co-first author Jason Myers, del St. Jude Center for Applied Bioinformatics. “Il lavoro svolto per creare questa pipeline non è specifico per il linfoma Hodgkin; la pipeline può essere utilizzata per qualsiasi altra malattia in cui siano coinvolte le famiglie, compresi altri tipi di cancro e disturbi neurologici come l’epilessia”.

La coorte di famiglie comprendeva pazienti trattati al St. Jude e molte famiglie che facevano parte di uno studio di coorte familiare in vita, condotto per la prima volta dal National Cancer Institute. L’analisi ha rivelato varianti ereditarie che probabilmente predispongono gli individui alla malattia nella maggior parte delle famiglie, evidenziando l’importante ruolo della predisposizione genetica nella comprensione del linfoma di Hodgkin.

“I pedigree familiari e l’approccio al sequenziamento dell’intero genoma hanno contraddistinto questo studio perché ci hanno permesso di utilizzare tutti gli strumenti della genomica per capire cosa stesse accadendo in ogni famiglia”, ha dichiarato l’autore co-corrispondente Evadnie Rampersaund, Ph.D., St. Jude Center for Applied Bioinformatics. “Abbiamo avuto la straordinaria opportunità di sviluppare una pipeline bioinformatica altamente completa per interrogare le varianti codificanti, non codificanti e di numero di copie nelle famiglie. Questo progetto è stato una collaborazione su larga scala che mette in luce le opportunità e i talenti interconnessi all’interno del St. Jude”.

Autori e finanziamenti

Gli altri autori dello studio sono Lynn Goldin, Neil Caporaso, Margaret Tucker, Mary McMaster e Melissa Rotunno, National Cancer Institute e National Institutes of Health; Aurelie Vogt, Kathleen Wyatt e Jia Liu, Leidos Biomedical Research Inc. Deborah Flamish, Westat, Inc.; Jamie Maciaszek, Ninad Oak, Sara Rashkin, Yawei Hui, Yongdong Wang, Wenan Chen, Gang Wu, Ti-Cheng Chang, Kayla Hamilton, Saima Sultana Tithi, Charles Mullighan e Kim Nichols del St. Jude; e Monika Metzger, precedentemente del St.

Lo studio è stato sostenuto da sovvenzioni del National Institutes of Health (R03HD104066, CA-21765), dalla Lymphoma Research Foundation, da una Gabriella Miller Kids First X01 Grant e dall’ALSAC, l’organizzazione di raccolta fondi e sensibilizzazione del St. Jude.