La ketamina può essere un trattamento efficace per i bambini affetti dalla sindrome ADNP, suggerisce un nuovo studio

Il primo studio clinico in assoluto per un disturbo raro che è una delle principali cause genetiche dell’autismo identifica anche il percorso per un programma di sviluppo clinico della ketamina.

I risultati di una piccola ma unica ricerca, condotta dai ricercatori del Seaver Autism Center for Research and Treatment del Mount Sinai e pubblicata online su Human Genetics and Genomic Advances , suggeriscono che la ketamina a basso dosaggio è generalmente sicura, ben tollerata ed efficace per il trattamento dei sintomi clinici nei bambini con diagnosi di sindrome ADNP (nota anche come sindrome di Helsmoortel-VanDerAa), un raro disturbo del neurosviluppo causato da mutazioni nel gene della proteina neuroprotettiva dipendente dall’attività ( ADNP ).

Il gene ADNP influisce sulla formazione, lo sviluppo e la funzione del cervello e la proteina da esso prodotta aiuta a controllare l’espressione di altri geni. Le mutazioni di ADNP sono una delle più comuni cause di autismo a singolo gene. La ketamina è stata approvata negli Stati Uniti nel 1970 ed è utilizzata per l’anestesia e la gestione del dolore e, più recentemente, come trattamento della depressione. Studi su modelli animali suggeriscono che la ketamina a basse dosi può essere neuroprotettiva e aumentare l’espressione del gene ADNP.

“Siamo stati incuriositi dalle prove precliniche che suggeriscono che la ketamina a basso dosaggio possa aumentare i livelli della proteina ADNP e compensare la sua perdita nella sindrome ADNP, quindi abbiamo progettato questo studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità e gli esiti comportamentali della ketamina a basso dosaggio nei bambini con la sindrome”, afferma Alexander Kolevzon, MD, Direttore Clinico del Seaver Autism Center. “Abbiamo anche cercato di esplorare la fattibilità dell’uso di biomarcatori elettrofisiologici e del tracciamento computerizzato degli occhi per valutare la sensibilità al trattamento”.

Per valutare l’effetto della ketamina, il team di ricerca del Mount Sinai ha utilizzato un disegno open-label a dose singola (0,5mg/kg), con ketamina infusa per via endovenosa nell’arco di 40 minuti. Sono stati arruolati dieci bambini con sindrome ADNP, di età compresa tra i 6 e i 12 anni. La ketamina è stata generalmente ben tollerata e non si sono verificati eventi avversi gravi. Gli eventi avversi più comuni sono stati euforia/stordimento (50%), affaticamento (40%) e aumento dell’aggressività (40%). Utilizzando strumenti riferiti dai genitori per valutare gli effetti del trattamento, la ketamina è stata associata a miglioramenti in un’ampia gamma di domini, tra cui il comportamento sociale, il deficit di attenzione e l’iperattività, i comportamenti ristretti e ripetitivi e la sensibilità sensoriale, una settimana dopo la somministrazione.

I risultati delle valutazioni cliniche hanno indicato un miglioramento sulla base della scala Clinical Global Impression-Improvement, una scala a sette punti comunemente utilizzata dai medici per valutare il miglioramento o il peggioramento della malattia di un paziente rispetto allo stato di partenza all’inizio di un intervento. È importante notare che i risultati delle valutazioni valutate dal medico e dal caregiver sono stati in gran parte coerenti. I risultati evidenziano anche il potenziale della valutazione dei primi cambiamenti nell’attenzione sociale con il tracciamento computerizzato degli occhi e la misurazione elettrofisiologica di un compito di ascolto noto come risposta uditiva allo stato stazionario.

“Siamo incoraggiati da questi risultati, che forniscono un supporto preliminare alla ketamina per aiutare a ridurre gli effetti negativi di questa sindrome devastante”, afferma il dottor Kolevzon. “Prima di utilizzare la ketamina a livello clinico sono necessari studi futuri che utilizzino un disegno controllato con placebo e studino gli effetti di dosaggi ripetuti per un periodo di tempo più lungo e in una coorte più ampia di partecipanti, ma il nostro studio è un primo passo promettente in questo processo”.

Gli studi in corso stanno utilizzando il sequenziamento dell’RNA per misurare i cambiamenti nell’espressione dell’ADNP e di altri geni, nonché l’analisi della metilazione del DNA, che è stata precedentemente descritta come rilevante nella sindrome ADNP. La metilazione del DNA regola e silenzia l’espressione dei geni ed è fondamentale per lo sviluppo embrionale. L’aumento di livelli rari ed estremi di metilazione del DNA è stato collegato a disturbi dello sviluppo neurologico e ad anomalie congenite.